Mecanismo del proceso de apoptosis.

El proceso de apoptosis se puede dividir aproximadamente en las siguientes etapas:

Recibir la señal de apoptosis → interacción entre las moléculas reguladoras de la apoptosis → activación de la enzima proteolítica (caspasa) → entrar en un proceso de reacción continuo

Fase de puesta en marcha

El inicio de la apoptosis es la apertura o el cierre de una serie de interruptores de control en la célula después de que la célula siente el estímulo de señal correspondiente. Diferentes factores externos inician la apoptosis de diferentes maneras, lo que da como resultado una transducción de señales diferente. Hablando objetivamente, la comprensión del sistema de transmisión de señales en el proceso de apoptosis celular aún es incompleta. Los caminos más claros son:

1) Vía del receptor de membrana de la apoptosis celular: varios factores externos son iniciadores de la apoptosis celular. Pueden transmitir señales de apoptosis a través de diferentes sistemas de transducción de señales y provocar la apoptosis celular. Tomemos Fas FasL como ejemplo:

Fas es una proteína transmembrana, que pertenece a la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral. Puede iniciar la transducción de la señal de apoptosis y provocar la apoptosis celular al unirse a FasL. Su activación incluye una serie de pasos: primero, el ligando induce la trimerización del receptor, y luego forma un complejo inductor de apoptosis en la membrana celular, que incluye la proteína FADD relacionada con Fas con el dominio de muerte. Fas, también conocido como CD95, es una molécula receptora compuesta por 325 aminoácidos. Una vez que Fas se une al ligando FasL, puede iniciar la transducción de señales letales a través de las moléculas de Fas, causando eventualmente una serie de cambios característicos en las células y la muerte celular. Como molécula receptora de expresión universal, Fas puede aparecer en la superficie de muchos tipos de células, pero la expresión de FasL tiene sus propias características. Por lo general, solo aparece en las células T activadas y las células NK. Por lo tanto, las células inmunitarias asesinas activadas pueden matar con mayor eficacia las células diana a través de la apoptosis. El segmento intracelular de la molécula Fas tiene un dominio de muerte especial (DD). Después de la combinación del trimérico Fas y FasL, los dominios de muerte de las tres moléculas de Fas se agrupan, atrayendo otra proteína FADD con el mismo dominio de muerte en el citoplasma. FADD es una conexina en la transcripción de señales de muerte, que consta de dos partes: la terminal C (dominio DD) y la terminal N (DED). El dominio DD es responsable de la unión con el dominio DD en el segmento intracelular de la molécula Fas. Luego, la proteína conecta otro componente posterior con la DED con la DED, lo que hace que la DED del segmento N se entrecruce inmediatamente con el zimógeno de caspasa 8 inactivo, polimerizando múltiples moléculas de caspasa 8. La molécula de caspasa 8 luego se convierte de un zimógeno de cadena simple a una proteína activa de doble cadena, lo que provoca una reacción en cascada posterior, a saber, caspasas. Esta última se activa como un zimógeno, lo que provoca la siguiente reacción en cascada. Se produce apoptosis. Por lo tanto, la ruta de apoptosis inducida por TNF es similar a esta

2) Vías bioquímicas de liberación de citocromo C y activación de caspasas

Las mitocondrias son el centro de control de las actividades de la vida celular. No solo son el centro de la cadena respiratoria celular y la fosforilación oxidativa, sino también el centro de regulación de la apoptosis celular. Los resultados mostraron que la liberación de citocromo C de las mitocondrias fue el paso clave de la apoptosis. El citocromo C liberado en el citoplasma puede combinarse con el factor 1 relacionado con la apoptosis (Apaf-1) en presencia de dATP para formar un polímero y promover que la caspasa-9 se combine con él para formar cuerpos apoptóticos. La caspasa-9 se activa, y la caspasa-9 activada puede activar otras caspasas, como la caspasa-3, para inducir la apoptosis. Además, las mitocondrias también liberan factores inductores de la apoptosis, como el AIF, que participan en la activación de la caspasa. Puede verse que los componentes relevantes de los cuerpos apoptóticos existen en diferentes partes de las células normales. Los factores que promueven la apoptosis pueden inducir la liberación de citocromo C y la formación de cuerpos apoptóticos. Obviamente, la regulación de la liberación de citocromo C de las mitocondrias es un tema clave en el estudio del mecanismo molecular de la apoptosis. La mayoría de los factores estimulantes de la apoptosis activan la vía de la apoptosis a través de las mitocondrias. Se cree que el citocromo C también se libera de las mitocondrias a través de la apoptosis mediada por receptores. Por ejemplo, en las células que responden a Fas, una célula tipo 1 (tipo 1) contiene suficiente caspasa 8, que puede ser activada por el receptor de muerte para causar apoptosis. La sobreexpresión de Bcl-2 en estas células no inhibe la apoptosis inducida por Fas. En otro tipo de células (tipo2 2), como los hepatocitos, la activación de la caspasa 8 mediada por el receptor Fas no puede alcanzar un nivel muy alto. Por lo tanto, la señal apoptótica en tales células necesita ser amplificada por la vía mitocondrial apoptótica, y Bid, una proteína de la familia Bcl-2 que contiene solo el dominio BH3, es el mensajero que transmite la señal apoptótica desde la enzima de cistolisis 8 a las mitocondrias. .