Regulación de la apoptosis

La apoptosis está estrictamente regulada. La caspasa se encuentra en un estado de zimógeno inactivo en las células normales. Una vez que comienza el proceso de apoptosis, se activa la caspasa y luego se producen reacciones en cascada de las proteasas de apoptosis. Se produce una apoptosis irreversible. Ejemplos de células que regulan la apoptosis son los siguientes.

Inhibidor de la apoptosis

Hasta ahora, los humanos han encontrado una variedad de inhibidores de la apoptosis, incluidos P53, CrmA, IAP, FLIP y la familia de inhibidores de la apoptosis Bcl-2.

1) P35 y CrmA son inhibidores de la apoptosis de amplio espectro. Los resultados de la investigación in vitro muestran que P35 forma un complejo estable con efecto de impedimento estérico con moléculas diana de forma competitiva e inhibe la actividad de las caspasas. ¡Al mismo tiempo, P53 está ubicado en DMQD! G se escinde específicamente por las caspasas diana, y el P35 escindido tiene una unión más fuerte con la caspasa. CrmA (Cytokine response modfer A) es un inhibidor de la proteasa sérica, que puede inhibir directamente la actividad de varias proteasas, pero no se han encontrado moléculas homólogas de P35 y CrmA en mamíferos.

2) Los FLIP (precursores invasivos FLICE) pueden inhibir la apoptosis mediada por Fas/TNFR1. Tiene una variedad de variantes, pero su Prodominio N-terminal es idéntico y su longitud C-terminal es diferente. Los FLIP se unen a FADD y Caspase-8, 10 a través del área funcional DED para antagonizar su interacción, inhibiendo así a Caspase-8, 10 de reclutar complejos de receptores de muerte y su iniciación.

3) Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) son un grupo de proteínas que pueden inhibir la apoptosis. Primero, se clonaron a partir del genoma de baculovirus y se descubrió que inhibían la respuesta de muerte de la célula huésped causada por la infección del virus. Su característica es que tiene un área funcional compuesta por unos 20 aminoácidos, la cual es necesaria para que las IAPs inhiban la apoptosis. Principalmente inhiben Caspase3, - 7, pero no se unen a su zimógeno. Pueden unirse a la caspasa activada y también pueden unirse al zimógeno, inhibiendo así la apoptosis.

Bcl-2 Familia

Esta familia tiene muchos miembros, como Mcl-1, NR-B, A1, Bcl-w, Bcl-x, Bax, Bak, Bad, Bim, etc. Tienen efectos antiapoptóticos y proapoptóticos respectivamente. Hay dos regiones homólogas estructurales entre la mayoría de los miembros, que juegan un papel importante en el proceso de dimerización entre los miembros. La dimerización entre los miembros de Bcl-2 es una forma importante de realización o regulación funcional entre los miembros. La función fisiológica de Bcl-2 es inhibir la apoptosis celular y prolongar la vida celular. En algunas leucemias, Bcl-2 se sobreexpresa.

Se ha aclarado la localización subcelular de Bcl-2. Puede localizarse en las mitocondrias, el retículo endoplásmico y la membrana nuclear en diferentes tipos de células, y desempeña un papel antiapoptótico al impedir la liberación del citocromo C mitocondrial. Además, Bcl-2 tiene la función de proteger las células. La sobreexpresión de Bcl-2 puede provocar la acumulación de glutatión (GSH) en el núcleo, lo que provoca cambios en el equilibrio redox en el núcleo, lo que reduce la actividad de la caspasa. Bax es un miembro de la familia Bcl-2 involucrado en la apoptosis. Cuando se induce la apoptosis, migra del citosol a las mitocondrias y la membrana nuclear. Se ha encontrado que cuando los fármacos citotóxicos inducen la apoptosis, el aumento del nivel de Bax en la membrana nuclear se relaciona positivamente con la degradación de las nucleoproteínas lamina y PARP. Las células tratadas con oligonucleótidos Bax solo pueden bloquear específicamente la degradación de Lamin y no tienen ningún efecto sobre la degradación de PARP. El mecanismo regulador de este efecto aún no está claro.

En una palabra, la regulación de la apoptosis es muy compleja y hay muchas moléculas involucradas. Todavía hay muchos mecanismos desconocidos que necesitan nuestra exploración adicional.